未经治疗的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的标志是CD4 + T细胞的逐渐丢失，如果没有抗逆转录病毒疗法（ART），则会导致机会性感染，恶性肿瘤的发展，并最终导致死亡。 HIV感染后，HIV特异性CD8 + T细胞迅速扩增，随后发展出非中和抗体。但是，这种反应永远不足以清除感染。在不到1％的HIV感染者中，可以实现对病毒复制的有效控制（定义为在无ART的情况下血浆中无法检测到HIV RNA，通过每毫升可检测低至50拷贝的分析评估）；这些稀有人士被称为“精英控制者” 。在本期《自然免疫学》中，Morou等人使用从未治疗的受试者（血浆中HIV RNA水平不同，包括精英控制者）和接受抑制性ART的受试者收集的HIV特异性CD4 + T细胞的全基因组转录分析和功能测定，来描绘CD4 + T细胞的功能。
研究者描述了未经治疗的HIV感染者中CD4 +卵泡辅助性T细胞（TFH细胞）样信号的非典型浓缩。相反，在精英控制者中，与辅助性T细胞的TH1，TH17和TH22子集相关的基因有较强的表达能力。 ART对病毒的抑制导致独特的转录环境，与TFH细胞相关的基因表达减少，但与TH1，TH17和TH22细胞相关的基因表达持续低下。这些数据提供了对CD4 + T细胞功能障碍的新颖见解，而仅通过使用表型标记尚无法实现。 这项工作对未来的艾滋病毒疫苗设计以及可能使人们停止抗逆转录病毒疗法并保持对病毒复制的控制的策略的发展具有重大意义。
研究者在38位未经治疗的HIV感染者的横断面研究中对HIV特异性CD4 + T细胞进行了全基因组转录分析，包括精英控制者（每毫升血浆中HIV RNA拷贝数少于50个），病毒血症控制者（具有每毫升血浆50–5,000份HIVRNA）和慢性进展者（每毫升血浆≥5,000个HIV RNA）。他们通过用HIV Gag结构多蛋白的肽刺激细胞，然后根据其对激活标记CD69和B细胞刺激分子CD40L（也称为“激活-诱导标记分析）。毫不奇怪，相对于来自精英控制者的此类细胞中的基因表达，来自慢性进行者的HIV特异性CD4 + T细胞具有差异表达的基因。简而言之，尽管精英控制者对HIV具有特异性的TH22和TH17反应，但慢性进行性感染患者显示出与TFH细胞功能，B细胞帮助和T细胞衰竭有关的基因更高的表达。
CD4 + TFH细胞的标志性特征是趋化因子受体CXCR5的表达，它使这些细胞迁移至淋巴结的生发中心，并为B细胞生成重要抗体提供重要信号。 TFH细胞对于许多人类疫苗引发的保护性免疫也至关重要。在感染HIV的人群中，血液中TFH细胞的频率与针对HIV4的广泛中和抗体（bNAbs）的水平有关。 bNAb可识别多种HIV病毒株的包膜蛋白（表达在病毒体表面），并可以中和游离病毒体并将其清除出循环系统。很少有人产生bNAb，而且抗体产生太晚而无法使人受益。然而，猕猴模型中bNAb的离体大规模生产和被动给药可以提供抵御猿猴免疫缺陷病毒或HIV-猿猴免疫缺陷病毒杂种感染的保护作用5，这在许多人类临床试验中正在作为疫苗策略而积极开展。在感染后，bNAbs还具有有效的抗病毒功能，在未经治疗的人群中，bNAbs可以减少几对数，从而降低血浆中HIV RNA的浓度。
有趣的是，Morou等人的研究表明，“ TFH细胞样标志物”在慢性进展者中的表达增加并不是因为HIV特异性CXCR5 + CD45RA–记忆CD4 TFH细胞（“CXCR5mem细胞”）。相反，作者发现经典的TFH细胞相关转录本（例如编码细胞因子IL-21，趋化因子配体CXCL13，共抑制分子PD-1，检查点抑制受体TIGIT，免疫调节分子CD200和CXCR5– HIV特异性CD4 + T细胞2中的共刺激受体ICOS），表明该亚群功能的非典型性增加。在PD-1，TIGIT，CD200和ICOS的蛋白质水平上也证明了这一点，尽管对TFH细胞经典因子IL-21却没有。此外，针对HIV结构蛋白p24的抗体的血浆浓度与CXCR5–HIV特异性CD4 + T细胞的频率相关，这表明这些细胞尽管具有非典型表型，但实际上可能为体内B细胞提供帮助。
在未经治疗的HIV感染中，除了循环CD4 + T细胞的丢失外，与肠道相关的CD4 + T细胞也有大量的早期丢失，包括TH17细胞和粘膜完整性的丢失，这导致微生物易位和免疫系统的激活，已知IL-22可促进肠屏障功能。因此，Morou等人的研究是否缺乏HIV特异性，TH17和TH22反应是否与CD4 + T细胞和CD8 + T细胞的病理活化以及对慢性进展者的肠粘膜损害有关。对血浆中细菌RNA片段的分析表明，细菌的多样性有所降低，慢性进展者中门菌的数量过多。精英控制者在HIV特异性CD4 + T细胞中显示出高表达IL-17和IL-22的基因，这与血浆微生物组多样性直接相关，而与CD4 + T细胞的激活呈反相关。尚不清楚在慢性进行者中观察到的HIV特异性IL-17 +或IL-22 + CD4 + T细胞的缺乏是由这些亚型对HIV感染的敏感性和/或CD4 + T细胞分化的改变所致。
最后，Morou等。讨论HIV特异性CD4 + T细胞的转录谱是持续暴露于病毒抗原的结果还是持久的细胞命运决定程序的结果2。他们通过将精英控制者与接受抑制性抗逆转录病毒治疗的慢性进展者进行比较（n = 8）。接受抗逆转录病毒治疗后，血浆HIV RNA迅速下降，并在数周内达到每毫升<50个拷贝的水平。在此，在ART后，TFH细胞信号的表达显着降低至与精英控制器相似的水平。但是，ART不能增加TH1，TH17和TH22细胞标志的表达，也不能达到精英控制者所见的水平。通过比较抑制性ART前后的受试者，作者证明了HIV特异性CD4 + T细胞中对病毒抗原敏感（即TFH细胞标志）或对病毒抗原无反应（即TH1和TH17和TH22细胞签名）。这些数据有几个含义。首先，在抗病毒治疗期间，HIV特异性CD4 + T细胞的缺陷持续存在，这可能解释了几乎所有人群在抗病毒治疗后的2至3周内病毒的快速反弹。其次，数据表明，HIV特异性CD4 + T细胞的失调不仅代表T细胞中辅助功能的丧失，而且代表CXCR5–细胞功能的非典型增加以及经典的免疫衰竭特征。
CXCR5-细胞非典型性获得功能的临床意义值得在动物研究或人体研究中进一步研究。 其他研究人员证明，CXCR5-CD4 + T细胞能够影响某些B细胞功能，从而导致产生低亲和力的结合抗体。然而，CXCR5– CD4 + T细胞获得类似TFH细胞的特性及其扩增也与不良的临床结果有关，例如类风湿性关节炎的病理疾病进展。 Morou等证明血浆中的HIV RNA与“类TFH细胞” CXCR5细胞的频率之间存在强正相关，这挑战了这些细胞增强有效免疫反应的观念。
尽管这项研究为了解HIV感染期间CD4 + T细胞功能障碍提供了新颖的见解，但重要的是要注意所有的分析都是用血液进行的。在组织分析中，CD4 + T细胞的转录特征和功能可能非常不同。已经证明，在具有抑制性ART的HIV感染者中，相对于同一位置的CXCR5–细胞中这种病毒的丰富程度，淋巴结中的CXCR5 +记忆TFH细胞显示出具有复制能力和传染性病毒的富集。有趣的是，是否也优先感染了慢性进行者的淋巴结中的CXCR5–细胞，以及在ART后这种情况如何改变。 总之，未治疗的HIV感染和治疗的HIV感染中的CD4 + T细胞功能障碍是复杂而广泛的。无偏倚的方法（例如全基因组转录分析）表明CD4 + T细胞的表型和数量不足以阐明此类变化。现在的挑战是，利用这些新发现来确定新的策略，以在体内开发增强的抗体功能，从而预防HIV感染和/或产生更有效的HIV特异性CD4 + T细胞，从而在停止感染后进行长期病毒学控制。
文章参考：CD4+ T cell signatures in HIV infection
