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非小细胞肺癌免疫治疗:离替代化疗还有多远?

时间:2020-11-29 23:47
  免疫治疗在当今的肿瘤治疗领域越来越重要,它不仅仅带给病人更好的缓解率(短期疗效),更重要的是它可以让病人生存期更长(长期疗效)。而且让大家尤为期待的是,目前已明确疗效的免疫药物PD-1、PD-L1、CTLA4还仅是免疫治疗研发药物中很小一部分,未来还将有大量其他通路的药物出现,这种可能性极大拓展了肿瘤治疗的想象空间,即未来极有可能是免疫治疗突破使得肿瘤得以治愈。
 
  目前,免疫治疗在肺癌治疗领域取得了巨大进展,尤其对预后较差的非小细胞肺癌患者,几乎改变了肺癌传统治疗格局。
 
  既往中晚期非小细胞肺癌患者的治疗手段只有化疗,但化疗的副作用较多,很大程度上限制了化疗的使用。例如,在肺癌的化疗中,临床医生往往采用铂类药物,这类药物主要有顺铂、卡铂、奈达铂,其中,顺铂消化道反应严重,卡铂、奈达铂则对患者血象有较大影响,患者很容易发生骨髓抑制。骨髓抑制使得患者白细胞数量下降,低幅下降可通过打升白针调整,但一旦血小板下降,患者不仅出血风险增大,而且升血小板针起效缓慢无法对血象进行及时调整,情况危急时还需要输血,甚至暂停化疗。因此很多患者对化疗非常恐惧。
 
  相比之下,免疫治疗的副作用就少很多。多个临床试验都表明在整体耐受性上免疫药物(无论进口还是国产)都强于化疗药物。肺癌免疫治疗的疗效评估,可按照PD-L1 TPS的表达水平来排序,PD-L1 TPS表达越高效果越好,PDL1-TPS≥50%完全可以免疫单药。
 
  PD-L1 TPS水平测定需要取活检组织行基因检测,因此,进行穿刺活检或者支气管镜活检就非常必要。而对于有较多基础病的老年患者若无法耐受,可采用血液基因检测结果,患者TMB(肿瘤突变负荷)超过20mut/Mb也可以考虑免疫治疗。
 
  免疫药物治疗目前以静脉输注为主,2-3周治疗一次,每次治疗大约半小时即可完成,非常方便,门诊即可无需住院。未来也可能有皮下注射、口服制剂出现,这将为患者带来更大便利。
 
  免疫治疗的副反应一般情况下,急性反应以发热、皮疹为主,但都比较轻微,免疫治疗发生严重副反应的概率极低,但一旦发生也会危及生命。目前尚无有效方法区别哪些人群会发生严重副反应,因此,也没有办法提前评估。
 
  一般情况下,临床医生在做免疫治疗前会全面评估,治疗后1~2个月期间会着重评估免疫性肺炎、心肌炎等严重不良反应的可能。
 
  临床上,对于激素的使用比较谨慎,一般不会给病人预防性使用激素。因此,对于既往有免疫系统疾病的患者行免疫治疗前须重点评估患者的一般状态,一般状态良好的患者,对免疫治疗的耐受性和使用效果会更好。这也提示,肿瘤患者最好在疾病早期,尚未接受化疗即免疫系统尚未被破坏之前,也许是免疫治疗的最佳使用时机。
 
  目前,国际上有很多免疫治疗相关临床研究在开展,比如新辅助免疫治疗。据了解,试验组患者的病理完全缓解(pCR)非常之高(pCR数值高与长期生存相关),按照这种趋势,未来免疫治疗极有可能改变肺癌的治疗策略。
 
  随着2020年ASCO及ESMO会上公布的更多的研究数据,肺癌的免疫治疗已经进入了2.0的时代。
 
  免疫治疗2.0时代主要有以下几种趋势:
 
  (1)新靶点/双抗体免疫药物如雨后春笋般出现。在免疫逃避机制中,TGF- β(转化生长因子β)是一个非常重要的通路,它的抑制剂M7824(双重阻断TGF- β和PDL1通路)在非小细胞肺癌二线治疗中取得了相当耀眼的成绩,不仅可以使接受二线/三线治疗的患者病情缓解超过1年,1200mg大剂量组甚至可以使中位生存时间达到17.1个月。尤其需要说明的是,因为并没有对PD-L1的表达有限定,所以该药对细分人群中PD-L1高表达人群效果可能更为出色。正因为有了这样的成绩,目前国际上这个药正和“K”药进行临床一线效果PK,而同期开展此药临床试验的就有十几个之多。我个人比较看好这个药未来的使用前景。此外,其他免疫制剂如MGD019,AK104这类新药,为PD-1与CTLA-4双抗药物(免疫1.0时代发现的免疫抑制相关信号通路)。国际上,新披露的试验数据显示,该药在多线治疗后的肺癌患者仍有效果,且副作用可耐受,相比既往双抗联合治疗,因为副作用大而让医生望而却步,该种复合制剂的临床结果更让我们期待。
 
  (2)免疫治疗联合抗血管治疗:肿瘤生长微环境离不开血液供应,抗血管治疗一直是抗肿瘤研究的热点。众所周知,“可乐组合”在肝癌患者取得了里程碑式的成绩,也因此,类似的治疗模式在不同药企以及其他癌种不断延伸。目前KEYNOTE系列试验较为引人关注,在肺癌领域,抗血管治疗联合仑法替尼最受期待,2020年揭露的部分数据显示,这种联合治疗方法有效率很高(69.2%),但高血压和其他的免疫相关副作用发生率也较高,最终试验结果将在2024年才能揭晓。
 
  免疫治疗已经使晚期非小细胞肺癌患者五年生存率翻了4倍,未来大有取代化疗成为非小细胞肺癌主要的治疗手段,希望在3.0或4.0时代,肿瘤真正成为慢性可控疾病。
 
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